Abstrak
Formulasi lipid nanopartikel-RNA pembawa pesan telah menarik perhatian signifikan atas potensi terapeutiknya dalam penyakit menular, kanker, dan kelainan genetik. Namun, pengiriman mRNA yang efektif ke sistem saraf pusat (SSP) tetap menjadi tantangan yang berat. Untuk mengatasi keterbatasan ini, kelas lipid yang menargetkan otak (BL) dikembangkan dengan menggabungkan molekul kecil yang menargetkan otak dengan lipid amino dan memformulasikannya dengan lipid pembantu untuk menghasilkan lipid nanopartikel yang menargetkan otak (BLNP) untuk pengiriman mRNA. Studi penyaringan menghasilkan formulasi utama, TD5 BLNP, yang mengungguli LNP DLin-MC3-DMA yang disetujui FDA dalam mengirimkan mRNA ke otak setelah injeksi intratekal. Secara khusus, injeksi intratekal tunggal mRNA TD5 BLNP-GFP menyebabkan ekspresi GFP pada 29,6% neuron dan 38,1% astrosit di seluruh otak. Pada model tikus Ai14, pengobatan mRNA rekombinase TD5 BLNP-Cre menginduksi ekspresi tdTomato pada ≈30% neuron dan 40% astrosit di seluruh wilayah otak utama. Khususnya, pemberian kompleks mRNA/sgRNA Cas9 menggunakan TD5 BLNP menghasilkan penyuntingan genom yang efektif di otak. Selain itu, TD5 BLNP menunjukkan profil keamanan yang sebanding dengan MC3 LNP, yang menunjukkan biokompatibilitas yang menjanjikan. Secara keseluruhan, formulasi TD5 BLNP ini secara efektif memberikan mRNA ke jaringan otak melalui injeksi intratekal dan memfasilitasi ekspresi yang efisien pada neuron dan astrosit, sehingga menghadirkan strategi potensial untuk mengobati penyakit SSP.